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9月3日，中國科學院上海藥物研究所徐華強與趙麗華團隊在《細胞發現》（Cell Discovery）上發表了題為Molecular mechanism of prolactin-releasing peptide recognition and signaling via its G protein coupled receptor的研究論文。該研究報道了PrRPR在內源性多肽PrRP20激活下，分別偶聯下游Gq和Gi蛋白的冷凍電鏡復合物結構（分辨率分別為2.96和2.97埃），揭示了催乳素釋放肽受體信號轉導機制。RF-酰胺肽是一種神經肽，以羧基末端的精氨酸-苯丙氨酸-NH2基序為共同特點，發揮神經遞質和神經調質的作用，參與代謝、生殖和痛覺感受等生理過程。哺乳動物中，RF-酰胺肽受體家族包括催乳素釋放肽受體、神經肽FF受體1/2、kisspeptin受體和焦谷氨酰化RF-酰胺肽受體。其中，催乳素釋放肽可結合并激活催乳素釋放肽受體。PrRP和PrRPR在哺乳動物中高度保守，參與調節食欲和能量代謝、應激反應、疼痛感受以及心血管和生殖系統功能，是肥胖相關代謝性疾病治療的潛在靶點。催乳素釋放肽PrRP前體經剪切形成兩種不同長度的內源性多肽即PrRP20和PrRP31。PrRP20是由20個氨基酸組成的內源性神經肽，可通過Gq/11和Gi/o信號通路激活表達在丘腦網狀核、下丘腦核、極后區、孤束核等區域的PrRPR，從而調節食物攝入、能量代謝、痛覺感受、應激反應、睡眠和節律等生理過程。目前，多項針對PrRP類似物的構效關系研究聚焦于其C端RF-酰胺基序。上述研究發現，位于C端的關鍵氨基酸的改變影響配體活性，對PrRP-PrRPR的相互作用至關重要。而PrRP與受體相互作用并激活G蛋白的詳細過程尚不清楚。因此，研究催乳素釋放肽受體信號轉導機制對開發針對肥胖、2型糖尿病、睡眠障礙和癲癇的藥物具有重要意義。該研究闡明了PrRPR包括RF-酰胺基序識別口袋在內的配體結合口袋。結構和功能分析顯示，RF-酰胺基序中的酰胺基團和精氨酸側鏈與受體形成了極性相互作用。序列比對結果顯示，PrRPR與PrRP20的RF-酰胺基序形成的極性網絡及疏水口袋氨基酸殘基高度保守，表明RF-酰胺肽受體家族識別其配體的保守性特征。同時，PrRP20-PrRPR復合物結構相較于NPY1R的抑制態結構展現出經典的A類GPCR激活特征，并伴有TM3胞外端的外移和TM6胞外端朝向TM5的位移。進一步，該研究揭示了由Y3.37介導的不同于RF-酰胺肽受體和NPY受體家族的特殊激活機制。研究PrRP-PrRPR的配體識別和激活機制，為合理設計靶向肽-受體系統的選擇性藥物奠定了基礎，為探討RF-酰胺肽受體亞家族的配體識別和調控機制的保守性和差異性提供了參考，豐富了科研人員對GPCR激活機制的認知。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、中國科學院青年創新促進會會員項目以及上海市等的支持。論文鏈接上海藥物所揭示催乳素釋放肽受體信號轉導機制